自2020年新冠疫情爆发以来，全球公共卫生体系面临了前所未有的挑战，尽管随着疫苗接种的普及和病毒变异株的出现，急性感染症状的控制取得了一定成效，但“长新冠”（Long COVID）这一后遗症现象却日益引起医学界的关注，长新冠指的是在新冠急性期之后，部分患者经历持续数月的呼吸困难、疲劳、脑雾等症状，这些症状可累及多个器官或系统，严重影响患者的生活质量，并带来较大的公共卫生与社会经济负担，国家传染病医学中心主任、上海感染与免疫科技创新中心主任、复旦大学附属华山医院张文宏教授针对长新冠的公共卫生议题，揭示了其背后的免疫机制，为长新冠的临床诊治新思路提供了坚实的基础。
长新冠的定义与现状
长新冠，即新冠感染后综合征，是指患者在新冠病毒感染急性期之后，持续出现的一系列症状，这些症状包括但不限于呼吸困难、疲劳、脑雾、肌肉疼痛、睡眠障碍、心理健康问题等，且这些症状可持续数周、数月甚至更长时间，据世界卫生组织（WHO）报告，全球罹患长新冠的患者数量仍在持续增加，尽管病毒感染症状通常只持续2-3周，但自2020年以来，多个报道提示约10%左右的患者在急性期之后会经历持续数月的上述症状。
张文宏教授指出，长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性，即不同患者之间的症状表现、严重程度和持续时间存在显著差异，这种异质性不仅增加了临床诊治的难度，也为科研人员深入理解疾病的致病机制带来了挑战。
张文宏团队的研究背景与成果
为了揭示长新冠背后的免疫机制，张文宏教授团队自2022年启动了完整的长新冠多中心前瞻性队列研究，该研究团队通过对21826名首次感染新冠的患者的流行病学及临床特征分析，发现8.89%的患者在感染后6个月报告了长新冠症状，且其中约20-30%左右患者的症状可在一年的时候持续存在，这一发现揭示了长新冠症状的普遍性和长期性，进一步强调了揭示其免疫机制的重要性。
在此基础上，张文宏教授团队通过大规模的蛋白转录组及代谢组学的联合分析，确定了长新冠不同临床亚型的多组学免疫代谢特征，找到了诊断生物标志物和潜在治疗靶点，相关研究成果发表在《国家科学评论》杂志上，题为“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID”。
该研究报道了长新冠患者总体及不同临床亚型的大规模蛋白基因组学特征，涵盖转录组学、蛋白质组学、代谢组学和磷酸化蛋白质组学分析，研究团队发现，所有长新冠患者无论亚组类别均表现出MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）激活水平升高，而MAPK激活较强的患者症状持续时间更长，最长可达12个月，这一发现提示，MAPK通路的激活可能是长新冠症状持续的重要机制之一。
长新冠的免疫机制与临床亚型
全球科学界已初步达成共识，认为免疫失调是长新冠症状的主要潜在原因之一，较少有研究关注长新冠不同亚组之间共同的免疫特征，张文宏教授团队的研究通过结合转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的多组学分类，识别了长新冠的5个独特免疫代谢亚组，与临床亚型相一致。
这5个亚组分别是：多系统（MULTI）症状亚组、神经（NEU）亚组、心脑（CACRB）亚组、肌肉骨骼+系统性（MSK+SYST）亚组和心肺（CAPM）亚组，研究团队发现，不同亚组之间表现出多组学特异性标志，如多系统症状亚组表现为甘油磷脂和醚类脂质代谢增强，神经亚组表现为糖蛋白合成代谢增加，心脑亚组表现为丙酮酸代谢增加和巨噬细胞极化受抑，肌肉骨骼+系统性亚组表现为甘油磷脂代谢增高，而心肺亚组则表现为NF-κB信号通路受抑。
研究团队还发现了ABHD17A、CSNK1D、PSME4和SYVN1等可作为诊断长新冠的潜在生物标志物，以及CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和RBBP4（CAPM）等各个相应亚组的血清特异性蛋白，这些发现为长新冠的诊断和治疗提供了重要的分子标记和潜在靶点。
长新冠的个体化治疗与未来研究方向
张文宏教授团队的研究提示，长新冠的诊疗需要个体化的探索，由于长新冠症状在人群中表现出显著的临床和免疫异质性，临床需要通过分子生物学等手段，找到亟需干预的患者，而不是针对所有自诉临床症状的患者进行干预，这一观点强调了个体化治疗的重要性，即根据患者的具体症状、免疫特征和临床亚型，制定个性化的治疗方案。
目前阻碍进一步机制研究的一个障碍是缺乏长新冠动物模型，近期一项研究成功建立了肺部病毒感染后遗症的小鼠模型，这可能极大地推动未来对潜在治疗方法的探索，张文宏教授表示，希望未来能够建立更多长新冠的动物模型，以更深入地研究其发病机制和治疗策略。
张文宏教授还强调了跨学科合作的重要性，他指出，长新冠的研究需要整合流行病学、临床医学、免疫学、分子生物学等多个学科的知识和技术，形成多学科交叉的研究团队，共同攻克这一难题。
长新冠的社会经济负担与防控策略
长新冠不仅对患者的生活质量造成严重影响，还带来了巨大的公共卫生与社会经济负担，据美国麻省总院最新发表的一项研究，长期新冠患者可能比之前所知的要普遍得多，该研究预估，几乎四分之一的美国人可能患有长新冠，这比此前美国国家疾控中心的官方数据高出了三倍多，这一数据进一步强调了长新冠防控策略的重要性。
为了减轻长新冠的社会经济负担，张文宏教授建议采取以下防控策略：一是加强疫苗接种，提高人群的免疫力水平；二是加强病毒监测和防控措施，及时发现和控制疫情；三是加强科研攻关，深入研究长新冠的发病机制和治疗策略；四是加强公众健康教育，提高公众对长新冠的认识和防控意识。
张文宏教授团队的研究揭示了长新冠背后的免疫机制，为长新冠的临床诊治新思路提供了坚实的基础，长新冠的研究仍面临诸多挑战，如缺乏动物模型、个体化治疗的难度等，需要进一步加强跨学科合作、建立更多动物模型、深入研究发病机制和治疗策略，以更好地应对长新冠这一公共卫生难题，也需要加强公众健康教育、提高防控意识，共同构建健康、安全的社会环境。
